研發服務平台亮點成果獎─優等獎

使用平台：動物中心「心血管疾病模式小鼠C57BL/6-Apoe^em1Narl/Narl（ApoE基因剔除小鼠）」

流行病學調查發現，大麻菸使用者易發生心血管疾病，但詳細原因還不清楚。國立臺灣大學醫學院藥理學科暨研究所副教授魏子堂團隊投入研究，發現大麻素第一型受體（cannabinoid receptor type 1, CB1）在當中扮演關鍵角色，並在國家實驗動物中心（簡稱動物中心）的支持下，以ApoE基因剔除小鼠進行實驗，發展「CB1受體抑制劑」，現在已進入臨床實驗階段。

找到大麻素受體CB1在人體內的角色

大麻是全世界普遍濫用的藥物之一，六年前美國九個州和加拿大、泰國、墨西哥、南非等國家將娛樂性大麻合法化後，使用大麻的人數更是激增。目前已知人們在使用大麻後，大麻中的主成分Δ9－四氫大麻酚（delta-9-tetrahydrocannabinol, Δ9-THC）會與人腦中的大麻素受體CB1產生反應，引起使用者奇妙的興奮感、提高食慾和造成其他認知改變，也就是所謂「吸大麻」的迷醉感、欣快感。

在流行病學的研究中，發現抽大麻菸可能增加冠狀動脈疾病風險，也可能導致心血管、腦血管和周邊血管的不良反應，但真正的原因尚未明朗。當時正在美國史丹佛大學心血管中心進行博士後研究的魏子堂，首先透過英國生物資料庫（UK Biobank）分析，發現大麻菸的使用為造成心血管疾病的獨立危險因子。這樣的分析結果啟發了魏子堂想要探討「大麻素及大麻素受體在心血管上扮演了什麼樣的角色」，因此開啟後續包含細胞和動物模式的基礎研究，進行分子機制的探討。

為探討大麻素對心臟和血管的影響，研究團隊首先由健康受試者血液檢體製造出「誘導多功能幹細胞」（induced pluripotent stem cell, iPSC），再分化為「心肌細胞」和「血管內皮細胞」，發現當暴露在高劑量的大麻素時，對心肌細胞沒有影響，然而血管內皮細胞高度表現CB1受體，產生發炎反應、增加氧化壓力，導致血管內皮細胞受損，最終造成粥狀動脈硬化的發生。經過研究探討，研究團隊發現相較於心肌細胞，血管內皮細胞中的CB1受體數量較多，因此暴露在同樣劑量的大麻素時，血管較易發生受損狀況。

接下來在動物實驗階段，魏子堂採用ApoE基因剔除小鼠進一步釐清大麻素與粥狀動脈硬化的關聯性。ApoE基因剔除小鼠是一種心血管疾病模式小鼠，可應用在心血管疾病、發炎與免疫學、膽固醇與脂肪代謝、藥物測試等領域的實驗，ApoE基因剔除小鼠具有的總膽固醇是一般小鼠的5倍、高密度脂蛋白膽固醇是2倍、低密度脂蛋白膽固醇是30倍，模擬了「心血管疾病高風險群」人類的特徵，再加上給予「高脂飼料」，營造「先天不良、後天失調」的生活模式，或是藉由將小鼠做頸動脈結紮手術，加速ApoE基因剔除小鼠在10天內即可產生粥狀動脈硬化情形。

研究團隊運用ApoE基因剔除小鼠，加上大麻素的暴露，試圖確認大麻素對血管中CB1受體的影響。魏子堂表示，如果使用完全健康的小鼠，可能要半年、一年後才會看到結果，但使用先天不良、後天失調的ApoE基因剔除小鼠，當暴露在大麻素之下，可在幾個星期內就能看到顯著的結果，有效加速研究進程。

動物中心強力支持 提升研究品質與速度

不過在研究之初為了尋覓ApoE基因剔除小鼠，可說是找遍國內、國外，困難重重。曾經嘗試透過美國最大的實驗動物中心傑克遜紀念實驗室（Jackson Lab），從美國引進ApoE基因剔除小鼠到臺灣，但自國外引進動物必須要經過防疫檢測，又時值新冠肺炎防疫期間，需要耗費大量時間跑公文流程。此時得知臺大醫學院生理學研究所李宗玄教授及藥理學研究所楊鎧鍵教授研究室可協助培育少量ApoE基因剔除小鼠，開啟了研究的初始。

後來國家實驗動物中心（簡稱動物中心）正式產出ApoE基因剔除小鼠，這個消息對魏子堂研究團隊可說是如虎添翼。魏子堂說：「原本實驗室在培育小鼠的時候，因為必須要控制一樣的年紀、性別，要所有條件都符合才可以進行實驗，常常要開始做實驗的時候，小鼠的隻數不足，可能要經過三、四輪的實驗，才有辦法完成一個數據。但在動物中心開始有ApoE基因剔除小鼠時，對研究者來說就變得非常方便，我們只要把實驗設計好，提出符合動物法規的計畫，就能跟動物中心申請足夠數量的小鼠，同時動物中心也會做好小鼠的品質控制，對於實驗進程的加速，以及系統的穩定性，都有莫大的幫助。」

魏子堂提到，特別是在投稿論文時，期刊通常會給兩到三個月的時間進行修訂，如果沒有動物中心的支持，不可能在兩到三個月內完成修訂，「只要小鼠進到實驗室，我們有信心在十天完成一批的實驗，因此要特別感謝動物中心提供品質穩定、數量足夠的ApoE基因剔除小鼠，讓研究速度有效地加快。」

經過細胞實驗與動物實驗，魏子堂研究團隊確定了大麻素對心血管系統的影響論文發表在國際頂尖期刊《細胞》（Cell）。以此卓越的研究結果為基礎，魏子堂著手開發「CB1受體抑制劑」，避免CB1受體活化導致心血管疾病的發生。他說明，人體中本來就有內生性的大麻素，當身體發生疼痛時，體內會自行合成大麻素，與神經上的CB1受體結合，達到止痛的效果；而「CB1受體抑制劑」可對心血管疾病產生保護作用，甚至對腫瘤、糖尿病、肝炎等疾病都有幫助。現階段，CB1受體抑制劑的開發已進入臨床實驗階段，與臺大醫院心臟科、林口長庚醫院心臟科、史丹佛大學心血管中心等單位合作，進行跨國的臨床實驗。

「在生物、醫藥領域，我們做每一個研究都希望未來應用到人體，在細胞試驗後，一定要在動物模型中得到實驗數據，才有機會進一步走到臨床實驗階段」，魏子堂表示，非常感謝動物中心的支持，讓藥理研究得以順利進行。