國研金獎─佳作獎
亮點成果：米田堡小鼠應用於紅血球血壓呼吸生理研究及藥物測試開發
使用平台：生物模式中心「基因改造鼠產製、族群管理與基因型分析、血液生化與病理分析服務平台」

「米田堡血型」是東南亞族群特有的血型，馬偕紀念醫院醫學研究部免疫基因組研究員許淳欣團隊長期追蹤發現，帶有此血型的人，呼吸代謝較快，血壓也略高。為了釐清這些生理特徵是否與血型直接相關，團隊與國家生物模式中心（簡稱生物模式中心）合作，客製全球第一款「米田堡基因敲入鼠」（GPMur knock-in），進一步驗證高血壓、呼吸調控及藥物反應，將臨床觀察一路推進到機轉驗證與治療應用，獲得今年「國研金獎」。

米田堡血型是人類眾多血型分類的一種，在歐美、日韓等地相當少見，較常出現在東南亞族群。東南亞估計約有2,800萬人、臺灣則有約108萬人帶有米田堡血型。醫學界過去對這類特殊血型的關注，多集中在輸血安全，因為不同血型之間若產生抗原抗體反應，可能破壞紅血球，嚴重時甚至可能影響血壓與腎功能。

但本身具有生物化學背景的許淳欣，從人體收案發現，帶有此血型的人表現出呼吸代謝較快及血壓偏高的現象；後續擴大健康族群收案後，再次確認血壓差異。於是她進一步用化學方法分析，發現米田堡血型者紅血球表面特徵的「帶3蛋白」（Band 3 protein，又稱anion exchanger-1，AE1），比一般人多約一至兩成。由於AE1參與二氧化碳代謝與紅血球內外離子交換，團隊因此開始追查，這項蛋白質差異是否與呼吸調節及血壓偏高有關，希望找出背後的生理機制。

人體收案發現差異 基改鼠釐清關聯

不過，許淳欣一開始並沒有打算做動物實驗，直到有一次和臺灣早期投入基改小鼠研究的學者之一、陽明大學退休教授張南驥閒聊時，張南驥建議她：「不如把米田堡血型放到老鼠身上看看。」這句話讓她一直記在心裡。後來，隨著人體收案陸續累積更多線索，她也開始意識到，若要進一步確認米田堡血型與這些生理特徵之間是否具有直接的因果關係，還是需要動物模型來驗證。

於是，許淳欣與生物模式中心合作，著手建立全球首款「米田堡基因敲入鼠」，將原本從臨床觀察出發的研究，透過基因突變小鼠模型進行機轉驗證，進一步走向精準醫療與專利布局，今年以「米田堡小鼠應用於紅血球血壓呼吸生理研究及藥物測試開發」，獲得國研金獎。

許淳欣解釋，所謂「米田堡基因敲入鼠」，是將人類米田堡血型相關基因導入小鼠，使米田堡蛋白表現在紅血球上。但團隊本身沒有動物研究經驗，因此從研究設計、基因導入、基改鼠建立，到後續的種原保存、育種繁殖及生化病理等，全都仰賴生物模式中心提供專業協助。

生物模式中心的專家也曾到淡水馬偕醫院演講，並與團隊多次透過視訊討論育種與飼養問題，讓團隊得以從零開始建立動物研究能力，進一步展開機轉與藥物測試。對許淳欣而言，若沒有生物模式中心協助建立這套動物模型，這項研究很難從人體觀察繼續往下推進。

米田堡小鼠建立後，團隊得以排除肥胖、睡眠、情緒與生活型態等可能影響血壓的因素，進一步釐清米田堡血型本身的作用。結果發現，米田堡小鼠和帶有米田堡血型的人相似，紅血球表面的帶3蛋白（AE1）較多，血壓也明顯高於一般小鼠，呼吸調節更為敏感。這項觀察讓原本從人體研究看到的「相關性」，進一步獲得更直接的驗證，證實米田堡血型與血壓偏高及呼吸變快具有直接關聯。

揭開一氧化氮機轉 測試降壓與呼吸用藥

確認這項關聯後，團隊接著追查高血壓背後的機轉，發現與一氧化氮調控有關。一氧化氮具有擴張血管、調節血壓的作用，團隊因此測試不同類型的降壓藥，結果發現，與一氧化氮機轉相關的藥物，在米田堡小鼠身上的降壓效果較明顯，其他作用機轉的降壓藥則沒有那麼突出。

這項結果也讓米田堡小鼠從生理機轉研究，進一步成為藥物測試平台。這也意味著，如果帶有米田堡血型的人日後需要接受高血壓治療，這項研究可望提供精準用藥的研究基礎。

除了血壓，許淳欣團隊也利用全身體積描記法（whole-body plethysmography）觀察小鼠呼吸，並測試臨床常用、也是高山症第一線用藥之一的丹木斯（acetazolamide）。結果發現，在相同劑量下，米田堡小鼠的血氧與呼吸變化比一般小鼠更快、更明顯，顯示米田堡血型可能也會影響對藥物的敏感度，也提供未來研究不同用藥劑量的線索。

生模中心從零助攻 邁向精準醫療

許淳欣表示，這項研究能一路從人體觀察走到機轉與藥物測試，生物模式中心扮演關鍵角色。她特別感謝蔣思澈、施孟君、王皓的專業技術協助，以及馬偕醫院的長期支持，讓這項研究從臨床問題出發、從零開始建立動物研究能力，歷經多年才有今日的成果。

目前，米田堡小鼠的高血壓應用已取得中華民國專利，美國專利也在審查中。下一步，團隊將持續利用這套模型研究不同疾病及藥物反應，並已延伸至中風研究。未來若能累積更多人體與臨床驗證資料，米田堡血型有潛力發展為東南亞族群精準醫療的生物標誌，而米田堡小鼠也可望成為機轉研究、藥物篩選甚至新藥開發的轉譯研究平台。