國研金獎─優等獎
亮點成果：解構肝細胞癌免疫檢查點抑制劑之療效關鍵：多維度生物標誌之深度分析
使用平台：國網中心「台灣杉三號超級電腦生醫專用環境」

肝癌免疫治療並非人人有效，如何在治療前找出可能獲得較好效果的患者，是精準醫療的重要課題。國立臺灣大學醫學院附設醫院醫學研究部研究員許家郎團隊，運用國家高速網路與計算中心（簡稱國網中心）的「LIONS生科雲」，整合不同層次的生物資料進行分析，開發出可預測肝癌免疫治療效果的非侵入性生物標誌，展現國研院生醫資料與運算平台的研發價值，獲得今年「國研金獎」。

目前肝癌免疫治療的重要方式之一，就是使用「免疫檢查點抑制劑」，這是透過解除癌細胞對免疫系統的煞車機制、重啟人體免疫系統來對抗並消滅腫瘤的先進癌症免疫療法。這類藥物為治療肝癌帶來希望，尤其對腫瘤過大、原本難以直接手術的患者，若能先以藥物縮小腫瘤，便有機會爭取後續切除。不過，這類治療的反應率僅約三成，也就是有約七成患者不但未必能獲得預期效果，還可能承受免疫相關的副作用與經濟負擔。

因此，如果能找到生物標誌，事先篩選患者，就能將肝癌免疫藥物更精準地應用在適合的人身上，提升治療效果。不過，要找到可靠的生物標誌並不容易，因為腫瘤並非只有癌細胞，而是由癌細胞、血管、基質細胞及各類免疫細胞共同形成複雜的「腫瘤微環境」。如果只單看一個基因或單一分子，很難完整解釋不同患者為何對同一種免疫治療產生截然不同的反應。

在國家衛生研究院支持臨床試驗的情況下，許家郎團隊結合國網中心LIONS生科雲平台，針對接受anti-PD-1與anti-CTLA-4兩種免疫藥物聯合療法的患者，整合其基因體、轉錄體、免疫細胞及腫瘤空間結構等多維度資料，分析找出影響免疫治療療效的生物標誌，最終以「解構肝細胞癌免疫檢查點抑制劑之療效關鍵：多維度生物標誌之深度分析」成果獲得「國研金獎」。

許家郎團隊的第一項發現，是證實腫瘤微環境中的三級淋巴構造（tertiary lymphoid structures, TLS）越成熟，患者接受雙重免疫治療的效果與長期存活率也越佳。這項發現並於小鼠模型中完成功能性驗證，為理解腫瘤免疫微環境對治療影響的機制，提供了嶄新觀點。

這項研究發現刊登在肝臟病學領域權威期刊《肝病學雜誌》（Journal of Hepatology），並獲得《胃腸病學和肝臟學自然評論》（Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology）的報導。

許家郎說明，TLS是由多種免疫細胞聚集形成的組織，可視為腫瘤周圍建立的局部「免疫基地」。過去已有研究指出，腫瘤中出現TLS通常與較好的免疫治療效果有關；團隊這次進一步發現，關鍵不只在於「有沒有TLS」，也和「TLS是否成熟」密切相關。

所謂「成熟的TLS」，指的是具備較完整的細胞組成與結構，包括B細胞、T細胞、樹突細胞及其他周邊支持細胞。團隊並透過小鼠模型驗證，發現TLS若無法正常形成，免疫治療效果也會下降，進一步支持TLS確實參與抗腫瘤免疫反應。換句話說，腫瘤周邊免疫細胞如何聚集、排列與互動，可能是左右治療效果的重要關鍵。

然而，TLS必須從腫瘤組織中觀察，若仰賴手術切片或其他侵入性取樣，不僅臨床應用受限，也可能讓部分患者卻步。團隊因此思考，能否改用更容易取得、侵入性更低的方式來預測療效，而最直接的方法就是抽一管血，從血液中尋找可預測免疫治療效果的生物標誌。

研究的第二項發現，是團隊利用「高參數多色流式細胞技術」分析患者血液中的免疫細胞。研究人員先以不同抗體標記細胞表面的蛋白質，再透過雷射激發產生不同的螢光訊號，一次辨識多種蛋白質特徵，如同替每顆細胞掃描「條碼」，藉此分類免疫細胞的種類與狀態。

相較於傳統方法一次只能觀察少數蛋白質，「多色流式細胞技術」能在一次分析中同時取得更多細胞資訊。團隊再根據這些免疫細胞的特徵，開發出非侵入性療效預測模型，AUC（Area Under the Curve，即曲線下面積，是一種模型預測指標）預測效力達0.78，顯示具有一定辨識療效的潛力。

而這項多維度分析背後，需要的是龐大的資料處理能力。單一患者就可能有數萬至十多萬筆細胞資訊，再加上DNA、RNA等次世代定序資料，累積下來的資料達數百萬筆，一般電腦難以快速處理。

此時，國網中心LIONS生科雲提供生物資訊分析工具、高效能運算及儲存環境，便發揮關鍵作用。透過分散式運算，同步處理大量樣本，大幅縮短分析時間。

許家郎表示，LIONS生科雲不只是讓運算速度變快，更重要的是能把基因、RNA、免疫細胞等不同層次的生物資料放在一起分析，讓研究團隊可以更完整掌握腫瘤組織與血液中的變化，進一步找出與治療效果有關的線索。

對於這次獲得國研金獎，許家郎感謝評審肯定，也特別感謝國網中心的運算資源，尤其葉昌偉與黃介瑋兩位研究人員提供了分析和技術優化上的專業支援；此外，他也感謝國家衛生研究院對臨床試驗的支持，以及臨床團隊長期收集患者檢體，才能讓研究得以順利完成。

下一步，團隊將持續擴大臨床試驗與樣本數，確認這些生物標誌的預測效果是否穩定，並進一步精簡指標，找出少數關鍵蛋白質或免疫細胞，開發更容易操作、成本較低的檢測工具。若未來能以抽血取代較不易取得的腫瘤組織，就有機會在治療前篩選出較可能獲得較好療效的患者，減少無效治療帶來的副作用與經濟負擔，也讓這項研究更接近精準醫療的臨床應用。